Insulin – “Cơ hội và thách thức trong điều trị”

Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới WHO, ước tính có khoảng 422 triệu người trưởng thành sống chung với bệnh đái tháo đường trong năm 2014, so với 108 triệu người vào năm 1980. Tỷ lệ hiện nhiễm toàn cầu (theo chuẩn tuổi) của bệnh đái tháo đường đã tăng gần gấp đôi kể từ năm 1980, tăng từ 4,7% lên 8,5% ở người trưởng thành. Bệnh đái tháo đường đã trực tiếp gây ra cái chết của 1,5 triệu người vào năm 2012, và gián tiếp gây ra cái chết của 2,2 triệu người khác, bằng cách tăng nguy cơ bệnh tim mạch và các bệnh khác^(*). Đa phần các bệnh nhân đái tháo đường thuộc type 2, nhưng bệnh đái tháo đường type 1 thường gặp chủ yếu trên trẻ em và hiện nay chưa có phương pháp điều trị hữu hiệu ngoài sử dụng insulin. Chỉ tính riêng tại Anh, đã có khoảng hơn 400.000 trẻ em mắc đái tháo đường type 1. Các bệnh nhân đái tháo đường type 1 phải thường xuyên đo nồng độ glucose trong máu và tiêm insulin với tần suất có thể lên đến 6 lần mỗi ngày. Việc bảo quản insulin cũng yêu cầu điều kiện về nhiệt độ phù hợp, và do đó, không thể mang theo xa được. Những vấn đề này gây rất nhiều khó khăn trong điều trị ở trẻ em, khiến chúng không có được một tuổi thơ “đầy đủ” một cách đúng nghĩa.

Mục tiêu lớn của các nhà khoa học là tạo ra một loại insulin chỉ cần tiêm với liều một lần mỗi ngày và chỉ hoạt động khi nồng độ đường huyết tăng cao. Bằng cách này, chế phẩm được gọi là “insulin thông minh” hay “insulin đáp ứng glucose” đó mới được xem như thay thế hoàn chỉnh chức năng của các tế bào beta sản xuất insulin trong tuyến tụy của một cơ thể khỏe mạnh. Tiến sĩ Julia Greenstein, phó chủ tịch phụ trách nghiên cứu của tổ chức JDRF, một tổ chức từ thiện phi chính phủ quốc tế có trụ sở tại Hoa Kỳ đang nỗ lực hỗ trợ các nhà khoa học trong nghiên cứu bệnh đái tháo đường type 1 cho biết: "Với bệnh nhân đái tháo đường type 1, “insulin đáp ứng glucose” sẽ tiến đến một sản phẩm như một phép lạ trong điều trị bệnh", "Ý tưởng về việc không phải kiểm tra đường huyết và tiêm insulin liên tục vốn đã tạo ra một sự khác biệt rất lớn".

Triển vọng của một loại insulin thông minh giúp thay đổi cuộc sống của bệnh nhân là một trong những nền tảng vững chắc trong tương lai. Hầu hết các dự án nghiên cứu đang ở cấp độ hóa học cơ bản, các nhà nghiên cứu đang nỗ lực tìm ra các nguyên tắc điều trị có tiềm năng hiệu quả trên lâm sàng. Bước quan trọng tiếp theo, cần chứng minh về độ an toàn: rằng lượng lớn insulin đưa vào cơ thể sẽ chỉ hoạt động khi cần thiết và không gây hạ đường huyết. Cho tới nay, đã và đang có nhiều dự án phát triển insulin thông minh, trong đó có nhiều dự án tiềm năng, đạt được những thành công ban đầu nhất định, và cũng có những dự án đã thất bại.

Những thất bại ban đầu

Năm 2010 tưởng chừng đã là một mốc lịch sử của bệnh đái tháo đường khi SmartCells - một công ty mới thành lập của Hoa Kỳ - công bố phát minh ra một loại “insulin thông minh”, mà sau đó đã được hãng dược phẩm Merck&Co mua lại với giá 500 triệu USD để đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Công nghệ này được phát triển bởi sự kết hợp của SmartCells và Tiến sĩ Todd Zion, giám đốc điều hành, cựu nghiên cứu viên của Viện Công nghệ Massachusetts (MIT) tại Cambridge, dưới sự tài trợ của tổ chức JDRF. Công nghệ này sử dụng kỹ thuật phân tử nano để tạo ra insulin sinh học chỉ khi một protein nhạy cảm với glucose tên là lectin cảm nhận được sự hiện diện của glucose. Sau khi mua lại, hãng Merck&Co phát triển thuốc thử, được gọi là MK-2640, và được đưa vào tiến hành thử nghiệm lâm sàng. Giai đoạn 1 của thử nghiệm kết thúc vào cuối năm 2016, tuy nhiên do không đạt được hiệu quả điều trị mong muốn, công ty đã chấm dứt sự phát triển của MK-2640. Trả lời truyền thông, Merck&Co cho biết họ đang tiếp tục phát triển một ứng cử viên dự phòng nhưng vẫn còn quá sớm để tiết lộ thêm chi tiết.

Dự án của Merck&Co không phải là dự án duy nhất trong thị trường này. Mặc dù không được tiết lộ chi tiết, Tiến sĩ Julia Greenstein chắc chắn rằng các “ông lớn” trong lĩnh vực dược phẩm vẫn luôn quan tâm phát triển “insulin thông minh” và tổ chức JDRF vẫn cam kết cho khái niệm này. Cụ thể là tháng 5 năm 2014, một dự án ứng dụng nghiên cứu đề xuất đồng tài trợ giữa JDRF và công ty dược phẩm Pháp - Sanofi được thông qua. Cho tới tháng 2 năm 2016, JDRF và Sanofi thông báo hỗ trợ 4,6 triệu USD cho bốn dự án nghiên cứu cơ bản với các chiến lược khác nhau để phát triển “insulin đáp ứng glucose”. Tiến sĩ Esther Latres, giám đốc phát triển dịch tễ của JDRF, cho biết: các dự án insulin thông minh có thể chia thành hai loại: "Chúng ta có thể sửa đổi phân tử insulin để nó tự động kích hoạt đáp ứng với glucose hoặc kết hợp insulin với một polyme giúp giải phóng nó khi phát hiện glucose". "Tại thời điểm này, chúng tôi đang mở rộng nguồn tài chính trong danh mục đầu tư để xác định chiến lược và loại “insulin thông minh” tốt nhất để phát triển và thử nghiệm xa hơn trong các nghiên cứu lâm sàng trên người".

Sửa đổi phân tử insulin

Đây là hướng đi của một trong bốn dự án do JDRF và Sanofi tài trợ, thực hiện bởi Phó giáo sư, Tiến sĩ, nhà nghiên cứu đái tháo đường Danny Chou thuộc đại học Utah, Hoa Kỳ và các đồng nghiệp. Chiến lược của PGS. TS. Danny Chou là thay đổi insulin để nó liên kết với albumin huyết thanh, một protein có nhiều trong huyết tương người, insulin sẽ được tách ra và trở nên hoạt hóa sinh học chỉ khi nồng độ glucose trong máu tăng cao. PGS. TS. Danny Chou giải thích rằng đây là một ý tưởng đơn giản nhưng khó thực hiện vì insulin là một phân tử không dễ để sửa đổi.

PGS. TS. Danny Chou cho biết: "Có ba vị trí tiềm năng có thể sửa đổi trên phân tử insulin, và chỉ có thể sửa đổi một vị trí chứ không phải hai vị trí còn lại nếu muốn bảo vệ tính hoạt hóa sinh học của phân tử. Chúng tôi muốn bổ sung một lipid ưa nước vào phân tử insulin để nó có thể liên kết với albumin huyết thanh, nhưng để kiểm soát sự nhạy cảm với glucose trong liên kết, chúng ta cần thêm một cảm biến glucose".

Để nhận biết nồng độ glucose trong máu, nhóm nghiên cứu sử dụng axit phenylboronic, một phức hợp phân tử giúp nhận diện và liên kết với các phân tử đường như glucose và fructose. Sự đặc hiệu của cảm biến đối với glucose - chứ không phải fructose - rất quan trọng bởi vì nếu không có sự đặc hiệu này một loại đường nào đó khác có thể gây ra sự giải phóng insulin mặc dù nồng độ glucose trong máu thấp là nguy cơ tiềm ẩn của hạ đường huyết. Theo PGS. TS. Danny Chou: "Glucose là loại đường có nhiều nhất trong máu, do đó, vì sự áp đảo này chúng tôi tin rằng chúng tôi sẽ có được một đặc tính tốt".

PGS. TS. Danny Chou đã dành rất nhiều thời gian để sử dụng các phương pháp hóa học điều chỉnh phân tử insulin. Vào năm 2015, ông đã cho ra một phân tử insulin tổng hợp có thể đáp ứng nhanh và làm giảm nồng độ đường huyết trong mô hình đái tháo đường trên chuột hiệu quả trong 13 giờ - đây là kết quả tốt nhất từ trước tới nay được ghi nhận trên các dẫn chất insulin và tốt hơn nhiều so với insulin tự nhiên. Đây cũng là lần đầu tiên một phân tử insulin cải tiến cho thấy phản ứng tốt với glucose trong cơ thể sống. Nhóm nghiên cứu đã cải tiến kỹ thuật biến đổi insulin của họ, bằng cách sử dụng các phương pháp tiếp cận enzym thay vì hóa học. Theo PGS. TS. Danny Chou, phương pháp tiếp cận enzym cho kết quả chính xác hơn và kỹ thuật này đang được xem xét trước khi công bố trong một nghiên cứu của ông. Nhóm nghiên cứu đang tinh chế và thử nghiệm các “insulin đáp ứng glucose” tương tự trong các hệ thống sinh học để có hiệu quả đặc hiệu với glucose. Ông cho biết: "Việc Axit phenylboronic không đặc hiệu với glucose không hẳn là vấn đề. Chúng tôi sẽ xem xét, sửa đổi và tinh chỉnh để làm cho nó tốt hơn."

Cải tiến giải phóng insulin

Là nghiên cứu sinh sau tiến sĩ cùng Danny Chou tại Viện Công nghệ Massachusetts, Phó giáo sư. Tiến sĩ. Zhen Gu thuộc Đại học Bắc Carolina cũng đang phụ trách một dự án khác do JDRF và Sanofi tài trợ. Mục tiêu của dự án là thiết kế một loại polyme vận chuyển insulin và chỉ giải phóng nó khi lượng đường trong máu tăng cao. Ông đang phát triển một công thức nano có thể phản ứng với sự thiếu oxy của môi trường bằng cách phân hủy và giải phóng insulin. Để tạo ra môi trường thiếu oxy chỉ khi nồng độ glucose tăng cao, ông sử dụng một enzyme gọi là glucose oxidase, chuyển glucose thành axit gluconic và đồng thời làm giảm nồng độ oxy xung quanh.

Bên cạnh tốc độ giải phóng insulin, nhóm của PGS. TS. Zhen Gu cũng tập trung vào sự dễ dàng trong việc sử dụng. Nhóm nghiên cứu đã phát triển miếng dán công nghệ microneedle, có kích thước bằng lông mi với mạng lưới kim siêu nhỏ dày đặc, có sẵn các túi chứa “insulin đáp ứng glucose” và glucose oxidase bên trong. Năm 2015, PGS. TS. Zhen Gu và các cộng sự đã chứng minh miếng dán này có thể điều chỉnh hiệu quả nồng độ glucose trong máu trên chuột thí nghiệm mắc đái tháo đường. Hiện nhóm đang thử nghiệm và tinh chế công nghệ của mình trên các động vật lớn hơn.

Người đứng đầu một nhóm phát triển khác dưới sự tài trợ của JDRF-Sanofi là Phó giáo sư, Tiến sĩ Christoph Hagemeyer, phụ trách phòng thí nghiệm công nghệ sinh học nano, Đại học Monash, Melbourne, Australia. Mục tiêu của ông là tạo ra một phức hợp có thể cung cấp insulin ngay lập tức để có thể phản ứng nhanh chóng với những đỉnh tăng glucose xuất hiện sau bữa ăn. Bằng cách này, ông tin rằng “insulin thông minh” không những có thể làm giảm gánh nặng cho bệnh nhân mà còn giúp nâng cao tính chính xác của việc kiểm soát glucose. Ông cho rằng vẫn còn một sự “vụng về” nhất định trong việc sử dụng insulin hiện tại, với liều được tính toán và tiêm dựa trên cơ sở các kết quả glucose trong máu. Ông giải thích: "Hãy tưởng tượng bệnh nhân của chúng ta đang kiểm soát bệnh đái tháo đường của họ như đang lái xe trên đường cao tốc và chỉ có 2 sự lựa chọn: Tăng tốc toàn lực hoặc phanh gấp trong khi bị bịt mắt và chỉ nhìn thấy đường mỗi năm phút – bởi sự đáp ứng không bao giờ là ngay lập tức. Mục tiêu của dự án có thể chưa thay thế được hoàn toàn vai trò của tế bào beta, nhưng chúng tôi muốn hành động nhanh nhất có thể bằng cách tăng tốc độ đáp ứng với sự gia tăng nồng độ glucose trong máu."

Giống như PGS. TS. Danny Chou, PGS. TS. Christoph Hagemeyer cũng đang sử dụng một hệ thống borat để nhận biết glucose. Ông không tiết lộ nhiều về chi tiết, nhưng ông sẽ lựa chọn từ ba vật liệu nano tiềm năng cho hệ thống vận chuyển insulin của mình. Ông cho biết: "Chúng tôi chỉ tập trung vào kiểm soát glucose trong máu sau ăn tối”, thời điểm theo ông là quan trọng nhất vì nồng độ glucose tăng lên rất nhanh, “khoảng thời gian còn lại trong ngày có thể được đối phó bằng các dạng insulin phóng thích chậm.” Với đường dùng thuốc, ông cho rằng có thể là tiêm một lần mỗi ngày, nhưng lý tưởng hơn, ông muốn dùng đường uống. Tuy nhiên, chênh lệch về tỷ lệ tiêu hoá và hấp thu sẽ làm phức tạp tính chính xác của liều.

Trên nền tảng an toàn cho bệnh nhân

Với những nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến việc dùng quá liều insulin, sự an toàn cho bệnh nhân luôn được đặt làm nền tảng. Điều đó có nghĩa là đưa ra được nguyên tắc và chứng minh được hiệu quả không phải là tất cả, mà trong điều trị, “insulin đáp ứng glucose” phải phản ứng một cách có chọn lọc với glucose và chỉ ở nồng độ mong muốn. Đây cũng là mục tiêu mà một nhóm nghiên cứu đứng đầu bởi Tiến sĩ John Fossey, thuộc trường Đại học Birmingham, Anh - được tài trợ bởi Hội đồng Nghiên cứu Kỹ thuật và Khoa học Vật lý Anh, tổ chức Wellcome Trust và JDRF - đang theo đuổi. Tiến sĩ Jonathan Kedge, một nhà nghiên cứu trong nhóm, cho biết: Họ đang cố gắng để xác định chất polyme đáp ứng glucose tốt nhất và cũng như chất liệu chứa insulin. Một trong những nhiệm vụ trọng tâm của nhóm là tìm ra cách kết hợp các cảm biến glucose cụ thể vào các cấu trúc hóa học lớn có thể hấp thụ insulin. Họ đang nghiên cứu axit bis-boronic, dạng kết hợp hai phân tử axit boronic, với khoảng cách thích hợp, theo lý thuyết có thể liên kết đặc hiệu với glucose mà không liên hết với các loại đường khác có trong máu, chẳng hạn như fructose. Đầu năm 2017, TS. John Fossey và các cộng sự đã công bố chi tiết về bốn loại axit bis-boronic mới này. Bước tiếp theo, Tiến sĩ Lukasz Banach, một nhà nghiên cứu khác trong nhóm, cho biết: "Chúng tôi đang phát triển lưới hydrogel hấp thụ insulin, kết hợp với axit bis-boronic, sẽ tự hủy khi nồng độ glucose tăng cao và giải phóng insulin”. Trong công trình chưa công bố, nhóm nghiên cứu đã có những bằng chứng về hiệu quả hoạt động của lưới hydro này, khi kết hợp với axit mono-boronic, có thể giải phóng một chất thử nhuộm huỳnh quang. Cuối cùng, việc cần làm là phát triển một cấu trúc phân tử giải phóng insulin đáp ứng với nồng độ glucose xung quanh.

Bức tranh toàn cảnh

Tiến sĩ Esther Latres cho rằng: "Tất cả những dự án này đều có rủi ro", có liên quan đến nguy cơ bị hạ đường huyết hoặc tính miễn dịch của hợp chất, "vì vậy chúng ta cần phải đầu tư nhiều hơn kinh phí trong nhiều dự án." Bà nói thêm rằng những sản phẩm này cần phải "cực kỳ an toàn ". "Nếu mọi bệnh nhân chỉ phải tiêm insulin một lần mỗi ngày, hoặc có thể thậm chí là mỗi cuối tuần, sẽ không thể có bất kỳ sự sai sót nào".

Giải thích cho việc JDRF đầu tư dàn trải giữa các chiến lược khác nhau, Tiến sĩ Julia Greenstein cho biết: "Kết quả hoàn hảo nhất, là thu được một phân tử có thể kiểm soát được sự tăng giảm của nồng độ glucose trong máu, nhưng trước mắt, hợp chất đầu tiên thành công chỉ có thể kiểm soát sự tăng nồng độ glucose và một hợp chất khác có thể ngăn ngừa tình trạng hạ đường huyết." Về câu hỏi: “Liệu chi phí của “insulin thông minh” có là một rào cản đối với việc điều trị?”, Tiến sĩ Julia Greenstein nói: "Chúng ta chưa biết “nó” là gì nên chưa có ý tưởng về việc liệu “nó” sẽ đắt tiền hay không. Nếu đó là một sự thay đổi đơn giản đối với insulin thì giá có thể mang yếu tố cạnh tranh, nhưng nếu “nó” phức tạp hơn thì chúng tôi đồng ý rằng có thể giá của “nó” sẽ khiến người sử dụng phải cân nhắc giữa “nó” và các lựa chọn điều trị khác ".

Nhìn xa hơn về sự phát triển của “insulin thông minh”, Tiến sĩ Kotryna Temcinaite, thuộc tổ chức Đái tháo đường Vương quốc Anh lo ngại: sẽ có sự cạnh tranh với các công nghệ khác đang phát triển, chẳng hạn như “tụy nhân tạo” hoặc liệu pháp thay thế tế bào beta. “Tụy nhân tạo” là thiết bị theo dõi lượng đường trong máu và chủ động tiêm bổ sung insulin nếu cần. Tháng 9 năm 2016, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt hệ thống “tụy nhân tạo” đầu tiên và duy nhất cho đến nay - Hệ thống MiniMed 670G của hãng Medtronic. Liệu pháp thay thế tế bào beta là một khái niệm đang được nghiên cứu, trong đó các tế bào beta có thể được cấy ghép cho bệnh nhân và được bảo vệ khỏi những ảnh hưởng của đáp ứng miễn dịch thải ghép ở những đái tháo đường type 1. "Cuối cùng, đó sẽ là sự lựa chọn cá nhân của mỗi bệnh nhân", Tiến sĩ Kotryna Temcinaite kết luận. Tuy nhiên, cô bổ sung thêm: "Còn quá sớm để có thể hứa hẹn bất cứ điều gì. “Insulin thông minh” vẫn đang trong giai đoạn phát triển và chúng tôi không muốn bệnh nhân hy vọng để rồi thất vọng.” Dù sao đi nữa, thế giới vẫn đang ghi nhận những nỗ lực không ngừng của các nhà khoa học trong mọi phương diện và chiến lược để tìm ra phương thức tối ưu nhất kiểm soát bệnh đái tháo đường type 1. Với mục tiêu chung: Đem lại cho các bệnh nhân phụ thuộc insulin một cuộc sống tốt đẹp hơn.

DS Nguyễn Hải Đăng

Nguồn: http://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/features/towards-a-smarter-insulin/20203828.article

The Pharmaceutical Journal, Vol 299, No 7907, online | DOI: 10.1211/PJ.2017.20203828

(*): Global report on Diabetes, WHO, 2016