Khi người bệnh được cho dùng một chất nào đó không phải là thuốc, nhưng có sự tin tưởng tuyệt đối đó là thuốc thật, và cơ thể có những đáp ứng cải thiện tình trạng bệnh giống như hiệu quả của thuốc thật thì hiện tượng đó được gọi là “hiệu ứng placebo”. Ngược lại, khi người bệnh xuất hiện những tác dụng không mong muốn giống như thuốc thật, thì hiện tượng đó được gọi là “hiệu ứng nocebo”. Điều quan trọng là các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nhận thức được hiệu ứng nocebo và trao đổi với bệnh nhân một cách tối ưu để giảm thiểu nó.

Năm 2013, Tạp chí Y khoa Anh (British Medical Journal) đã đăng tải một báo cáo cho thấy tác dụng phụ của việc dùng thuốc hạ cholesterol nhóm statin có thể lớn hơn lợi ích đối với một số bệnh nhân. Báo cáo này khởi động một cơn bão truyền thông ở Anh, đạt đỉnh điểm vào năm 2014 và dư âm của nó vẫn còn cho tới ngày nay. Báo cáo đã nhấn mạnh các tác dụng phụ của statin - đáng chú ý nhất là đau cơ - và dẫn đến ước tính 200.000 bệnh nhân ngừng dùng thuốc trong vòng sáu tháng sau khi báo cáo được đăng tải. Với tỷ lệ một vài trường hợp trên một triệu, statin có thể gây ra tình trạng tiêu cơ vân nguy hiểm đến tính mạng, nhưng có vẻ như một tỷ lệ lớn các tác dụng phụ được ghi nhận không liên quan đến bất kỳ nguyên nhân dược lý nào, mà chính là do hiệu ứng nocebo.

Trong trường hợp statin, tác hại của nocebo trở nên rõ ràng hơn bao giờ hết. Một đánh giá năm 2016 cho thấy sẽ có ít nhất 2.000 ca biến chứng tim mạch ở Anh trong vòng 10 năm tới, mà nguyên nhân đến từ các bệnh nhân đã ngừng sử dụng statin. Tại Mỹ, một nghiên cứu thuần tập ở Massachusetts trên 28.000 bệnh nhân từ năm 2000 đến 2011, đã phát hiện ra rằng những người ngừng dùng statin có nguy cơ tử vong hoặc cơn đau tim hoặc đột quỵ cao hơn 13%.

Giáo sư Andrea Evers, nhà tâm lý học sức khỏe, Đại học Leiden, Hà Lan giải thích: “Hiệu ứng nocebo thực tế là một kỳ vọng về kết cục điều trị âm tính”. Hiệu ứng nocebo gần như là đối lập với hiệu ứng placebo mà lâu nay chúng ta biết đến, nó hoạt động dựa trên các điều kiện tiêu cực giả định. “Ví dụ, các bệnh nhân ung thư có nguy cơ cao bị buồn nôn sau khi hóa trị, do đó họ luôn chờ đợi tác dụng phụ bất lợi này, và chính sự lo lắng tạo ra kỳ vọng tiêu cực”. Trong khi sức mạnh tích cực của hiệu ứng placebo được biết rõ thì chúng ta lại thường bỏ qua các tác động tiêu cực của hiệu ứng nocebo.

Nhiều ca lâm sàng kỳ lạ thậm chí cả tử vong đã được ghi nhận đến từ hiệu ứng nocebo. Một trường hợp được báo cáo từ những năm 1970 mô tả một bệnh nhân ung thư đã tử vong sau khi bác sĩ thông báo với ông chỉ còn ba tháng để sống. Nhưng khi khám nghiệm tử thi, người ta phát hiện ra rằng bệnh ung thư của ông đã bị chẩn đoán sai, ông không hề bị ung thư cũng như không thể chết bởi ung thư. Nguyên nhân tử vong có thể do hiệu ứng nocebo. Một trường hợp gần đây hơn vào năm 2007 đã ghi nhận một người đàn ông tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng cho thuốc chống trầm cảm. Ông không hề biết mình đang dùng giả dược và đã dùng quá liều lên đến 29 viên, sau đó ông phải nhập viện vì các triệu chứng bao gồm cả hạ huyết áp trầm trọng. Ngay khi ông được tiết lộ về việc dùng giả dược, các triệu chứng bất lợi đã nhanh chóng biến mất. Hiệu ứng nocebo cũng có thể gây ra những hiện tượng bệnh tâm lý đại chúng trên một số lượng lớn cá thể, tức là các triệu chứng không có nguyên nhân rõ ràng lan truyền nhanh chóng trong cộng đồng.

Giáo sư, Tiến sĩ Christian Büchel nhà nghiên cứu thần kinh và nhà nghiên cứu hiệu ứng nocebo thuộc Trung tâm Y khoa Đại học Hamburg-Eppendorf, Đức cho biết: "Thật không may, hiệu ứng nocebo có tác động rất lớn đến kết quả lâm sàng, thậm chí nhiều hơn hiệu ứng placebo". Phó giáo sư, Tiến sĩ Luana Colloca, nhà thần kinh học tại Đại học Maryland, Baltimore, đồng ý với quan điểm này: “Kỳ vọng tiêu cực có xu hướng được hình thành nhanh hơn nhiều so với kỳ vọng tích cực, điều này đến từ lý do tiến hóa - cơ thể được lập trình để bảo vệ chúng ta khỏi những biến cố bất lợi”.

Andrea Evers cho biết: Hiệu ứng nocebo có thể được quan sát thấy thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng. "Chúng ta sẽ thấy cùng một số lượng và loại tác dụng phụ ở những bệnh nhân không nhận được bất kỳ sự can thiệp nào. Bệnh nhân có cùng một loại và số lượng các tác dụng phụ (giống như những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc thực sự) chỉ bởi vì họ đã đọc các thông tin trong hướng dẫn sử dụng." PGS. TS. Luana Colloca cho biết thêm: một dấu hiệu nhận diện hiệu ứng nocebo là khi các tác dụng phụ tiêu cực xuất hiện nhanh hơn nhiều so với đáp ứng sinh lý đối với thuốc có thể xảy ra.

Các nghi ngờ về tác dụng phụ của statin liên quan đến hiệu ứng nocebo được ghi nhận mạnh mẽ trong báo cáo kết quả tim mạch Anglo-Scandinavian (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) của Anh công bố năm 2017. Các thử nghiệm mù đôi với atorvastatin bao gồm khoảng 10.000 bệnh nhân tuổi từ 40 đến 79, có tăng huyết áp và các yếu tố nguy cơ khác. Thử nghiệm bắt đầu từ năm 1998 tới hơn ba năm. Sau đó, tất cả những người tham gia được mời tham gia vào giai đoạn mở nhãn trong hơn ba năm. So sánh giữa các giai đoạn mù đôi và mở nhãn đã chỉ ra sự hiện diện của hiệu ứng nocebo.

Tiến sĩ Ajay Gupta, Viện tim phổi quốc gia Anh, Imperial College London, một thành viên của nhóm nghiên cứu cho biết: “Những phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng khi bệnh nhân và bác sĩ không biết mình có đang sử dụng statin hay không (giai đoạn mù đôi), các biến cố bất lợi được báo cáo không khác biệt nhiều giữa nhóm statin và giả dược, đặc biệt là các tác dụng phụ liên quan đến cơ”. Nhưng, trong giai đoạn mở nhãn thứ hai, "so với người không sử dụng, người dùng statin báo cáo tăng 41% các cơn đau liên quan đến cơ." Ông cũng nhấn mạnh thêm trong phần kết luận rằng: tác dụng phụ được báo cáo chủ yếu đến từ hiệu ứng nocebo vì không có nhiều sự khác biệt được ghi nhận khi các bệnh nhân không chắc chắn về việc mình đang dùng thuốc, chẳng hạn như rối loạn chức năng cương dương, trong cả hai giai đoạn. Điều này cho thấy rằng khi bệnh nhân càng có ít kiến thức về tác dụng phụ, báo cáo về tác dụng phụ càng ít xảy ra hơn.

Tâm lý học và sinh học

Giáo sư, Tiến sĩ, Giuliana Mazzoni, nhà nghiên cứu tâm lý và khoa học thần kinh, Đại học Hull, Vương quốc Anh đã điều tra các cơ sở tâm lý của hiệu ứng nocebo và placebo. Để hiểu rõ hơn về nhận thức của con người về cảm giác đau trong các điều kiện khác nhau chẳng hạn như đau cơ, GS. TS. Giuliana Mazzoni đã sử dụng thí nghiệm ảo giác cánh tay cao su để đánh lừa nhận thức người tham gia. GS. TS. Giuliana Mazzoni giải thích: “Đau là một trải nghiệm rất chủ quan và số lượng cơn đau mà bệnh nhân nhận thức được là do một loạt các niềm tin từ bên trong và các yếu tố bên ngoài điều chỉnh những niềm tin đó, chứ không phải là cường độ kích thích đau”.

TS. Christian Büchel phát biểu: “Có lẽ 10 hoặc 15 năm trước, placebo và nocebo được xem là những điều kỳ diệu chỉ có trong trí tưởng tượng. Nhưng ngày nay, qua nhiều nghiên cứu, chúng ta biết rằng chúng có cơ sở sinh học và cần phải xem trọng chúng.” Ông đang sử dụng hình ảnh cộng hưởng từ chức năng (fMRI) để cố gắng thăm dò các cơ chế sinh học của hiệu ứng placebo và nocebo. Dữ liệu cho thấy các hiệu ứng có liên quan đến những thay đổi thần kinh ở nhiều cấp độ. Những thay đổi này đã được xác định trong các vùng vỏ não, vùng dưới vỏ não và tủy sống, những khu vực có liên quan đến điều tiết cảm giác đau. Trong đó bao gồm một khu vực được gọi là chất xám quanh cống não (PAG), được cho là trung tâm kiểm soát điều tiết đau của não.

Trung gian hiệu ứng nocebo

Sự lo lắng về các tác dụng phụ kể trên rõ ràng là một trong những nguyên nhân tạo ra hiệu ứng nocebo, nhưng liệu có những yếu tố khác cũng đóng vai trò này? Ví dụ, liệu bệnh nhân gặp hiệu ứng nocebo nặng hơn với các loại thuốc generic hoặc biosimilar (thuốc sinh học tương tự)? Liệu họ có giả định về tác dụng phụ mà những lựa chọn thay thế này có thể có? Một báo cáo năm 2015 của Phần Lan cho thấy rằng khoảng một phần tư số bệnh nhân ngưng dùng thuốc sinh học tương tự CT-P13 trong điều trị viêm khớp dạng thấp sau ba tháng vì lý do mất cảm giác hiệu quả hoặc tăng tác dụng phụ.

TS. Christian Büchel cũng đã xem xét các yếu tố trung gian hiệu ứng nocebo và bài báo khoa học năm 2017 của ông minh họa cách nhận thức của chúng ta đóng một vai trò quan trọng. Ông so sánh cách mọi người sẽ phản ứng với hai loại kem giảm đau, một loại kem trông đắt tiền và một loại kem khác trông rẻ tiền. Cả hai gói chứa cùng một loại kem chưa được kiểm chứng. Các nhà nghiên cứu thông báo cho 49 người tham gia thử nghiệm rằng: các loại kem là phương pháp điều trị viêm da nhưng có tác dụng phụ làm tăng sự nhạy cảm với đau ở người sử dụng. Trong giai đoạn điều trị ban đầu, các vùng da được điều trị và không được điều trị kem cùng trải qua một thử nghiệm đau do nhiệt, trong đó cường độ đau tại vùng có điều trị kem được tăng lên để tạo kỳ vọng cho người tham gia thử nghiệm về sự nhạy cảm với đau của vùng điều trị kem. Trong giai đoạn thử nghiệm cuối cùng, các nhà nghiên cứu đã đưa ra cùng một mức độ đau cho cả hai vùng da (điều trị kem và không điều trị kem) và so sánh các hiệu ứng nocebo. Đúng như dự đoán, cảm giác đau nhiều hơn trong các khu vực da được điều trị bằng kem, vì hiệu ứng nocebo, nhưng hiệu quả lại lớn hơn đáng kể đối với loại kem 'đắt tiền'. Người dùng đã đưa ra giả định rằng loại kem đắt tiền với hiệu quả "mạnh" hơn sẽ tạo ra các tác dụng phụ lớn hơn. GS. TS. Christian Büchel cũng đã quét fMRI của người tham gia và quan sát thấy sự gia tăng kích thích mạnh hơn trong vùng PAG của não cho loại kem đắt tiền.

Vì tư tưởng của mọi người về những yếu tố như giá trị và chi phí thường được xác định theo văn hóa, hiệu ứng nocebo có thể khác nhau giữa các nền văn hóa và quốc gia. GS. TS. Giuliana Mazzoni gợi ý: "Những gì chúng ta đang nói đến là một tập hợp các niềm tin và kỳ vọng mà mọi người sẵn sàng hoặc không sẵn sàng chấp nhận, và điều này liên quan đến yếu tố văn hóa". GS. Andrea Evers cho biết thêm: "Nhìn chung, có vẻ như mọi người càng tin tưởng và bị chi phối bởi một thủ tục, thủ thuật y tế, quy trình phẫu thuật cụ thể hoặc một số thứ khác, hiệu ứng placebo và nocebo càng nhiều." Để dẫn chứng về trường hợp này, GS. TS. Christian Büchel đưa ra ví dụ về kích thước viên thuốc: “Dường như có một số nền văn hóa, đa phần mọi người dễ tin rằng thuốc càng nhỏ thì hiệu quả càng mạnh mẽ, và đó là lý do tại sao nó rất nhỏ. Trong các nền văn hóa khác, một viên thuốc lớn được xem là hiệu quả mạnh hơn. Những niềm tin này cũng hình thành hiệu ứng placebo và nocebo”.

Yếu tố quan trọng khác trong những hiệu ứng này là tính cách, đây cũng là điều mà các nhà tâm lý học đã bắt đầu xem xét. GS. TS. Giuliana Mazzoni cho biết: “Có sự khác biệt rất lớn về cá nhân (trong hiệu ứng placebo và nocebo). Có một số người phản ứng rất nhanh, và họ bị ảnh hưởng rất mạnh một cách dễ dàng; trong khi những người khác có xu hướng không đáp ứng”. Nghiên cứu của bà đã tìm thấy mối tương quan giữa sự suy đoán của một người và cảm giác đau của họ. Cô cũng phát hiện ra rằng các nét tính cách giúp cho một số người “dửng dưng” và một số người “nhạy cảm” với hiệu ứng placebo và nocebo. Một nghiên cứu được công bố năm 2015 đã chỉ ra mối liên kết giữa gen quyết định sự tăng lên của nồng độ dopamine trong não và sự nhạy cảm cao hơn với hiệu ứng placebo.

Đáp ứng lâm sàng

Các hiệu ứng placebo và nocebo đã đặt các bác sĩ lâm sàng vào một tình trạng tiến thoái lưỡng nan. GS. TS. Giuliana Mazzoni phát biểu: “Các bác sĩ có nhiệm vụ tư vấn, và bệnh nhân có quyền được biết những gì đang xảy ra với họ. Đồng thời, cũng cần được biết những gì đang xảy ra với họ có thể phản tác dụng”. Nhưng cuối cùng thì, gạt vấn đề đạo đức sang một bên, nói dối về các tác dụng phụ có lẽ không phải là chiến lược đúng đắn trong dài hạn. GS. Andrea Evers, người ủng hộ việc giao tiếp cởi mở và minh bạch giữa các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân, cho biết: "Chúng tôi chắc chắn rằng sự nhiệt thành, đồng cảm và tin tưởng luôn nâng cao hiệu quả placebo và giảm hiệu ứng nocebo." Nền tảng của giao tiếp là một phần quan trọng trong việc cân bằng các thông điệp tích cực và tiêu cực, bao gồm việc đảm bảo bệnh nhân hiểu được lý do điều trị. "Có nhiều trường hợp sẽ chú ý đến phần tiêu cực của thông tin, cụ thể là khi chúng ta mô tả tác dụng phụ," PGS. TS. Luana Colloca nói, "Chúng ta cần có được một sự cân bằng tốt, với sự tin tưởng vào những kỳ vọng tích cực và thông tin trung thực về các tác dụng phụ."

Andrea Evers cũng khuyến cáo rằng bệnh nhân cần được nhận thức về hiệu ứng nocebo: “Bạn nên giải thích rằng kỳ vọng có thể đóng vai trò tích cực và cũng có thể có ý nghĩa tiêu cực.” Đã có những nghiên cứu đã chỉ ra rằng ngay cả khi bệnh nhân biết họ đã được kê toa một giả dược, nó vẫn có hiệu quả. “Đây là một ví dụ rất hay mà các mối quan hệ mở và minh bạch có thể tăng cường hiệu ứng placebo và giảm hiệu ứng nocebo,” bà nói thêm.

PGS. TS. Luana Colloca đề xuất một cách tiếp cận khác, vẫn đảm bảo yếu tố đạo đức và vẫn đối phó với hiệu ứng nocebo - bà gọi đó là 'sự che giấu được phép': "Chúng tôi thấy không phải tất cả bệnh nhân đều giống nhau, có những bệnh nhân thực sự muốn được thông báo và được biết bất kỳ chi tiết nào, và cũng có những bệnh nhân thực sự không muốn biết." Bệnh nhân có thể đồng ý với các bác sĩ lâm sàng không cần giải thích với họ tất cả các tác dụng phụ trừ những trường hợp có khả năng đe dọa tính mạng. PGS. TS. Luana Colloca ước tính có tới 35-40% bệnh nhân ủng hộ cách thức này.

Một câu hỏi quan trọng khác được đặt ra cho các bác sĩ lâm sàng là liệu một hiệu ứng nocebo, có thể bị đảo ngược? Tin tốt là có thể. GS. Andrea Evers cho biết “Hiệu ứng nocebo thậm chí có thể được đảo ngược thành hiệu ứng placebo.” Bà đã thử nghiệm với ý tưởng tạo ra những kỳ vọng tiêu cực trong những người tham gia thử nghiệm trước và sau đó cố gắng đảo ngược những kỳ vọng này. Đối tượng thử nghiệm được trải nghiệm cảm giác ngứa bằng cách sử dụng kích thích điện. Các đối tượng thử nghiệm cũng được tiết lộ về mối liên kết giữa cường độ kích thích và một dấu chấm màu đặc biệt trên màn hình máy tính. Bất kể cường độ kích thích thực tế, những người tham gia cảm thấy một cảm giác ngứa mạnh hơn (so với nhóm kiểm soát) khi họ nhìn thấy chấm màu. Nhưng trong một thử nghiệm thứ hai, cũng những người tham gia này đã được thông báo về sự đảo ngược trong mối liên quan với màu sắc. Các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng không chỉ hiệu ứng nocebo giảm đáng kể, mà những người tham gia còn cảm thấy cường độ ngứa giảm so với nhóm chứng, nghĩa là hiệu ứng nocebo đã chuyển thành hiệu ứng placebo.

Hiệu ứng placebo và nocebo cho thấy việc các chuyên gia chăm sóc sức khỏe có khả năng ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc ngày càng trở nên rõ ràng. PGS. TS. Luana Colloca phát biểu: "Chỉ kê đơn thuốc là không đủ nữa bởi vì chúng ta biết rằng sức mạnh của bộ não có thể điều chỉnh các tác dụng phụ." Các phương thức tư vấn phù hợp với bệnh nhân có khả năng hình thành một kỳ vọng tích cực và giảm tác dụng phụ, GS. TS. Christian Büchel nói thêm: “Chúng ta cần phải đào tạo các học viên ý thức hơn về vai trò của họ trong hiệu ứng nocebo”.

Nguồn: https://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/features/nocebo-the-placebo-effects-evil-twin/20204524.articl

DS.Nguyễn Hải Đăng - Tạp chí Dược Mỹ phẩm